亨利 G. 布瑞特恩,哲学博士,是制**理学中心的主任,该中心的地址为:
10 Charles Road,Milford, NJ 08848电话:908,996,3509传真:908,996,3560亨利 G. 布瑞特恩是“制药技术”的编辑顾问会成员颗粒形状不首先考虑颗粒本身的三维性特征,就不可能理性地探讨与所有颗粒的大小尺寸相联系的某一个颗粒大小尺寸或任何分布,这是因为某个颗粒的大小尺寸不是用它的形状演绎出来的线性尺寸特征来表达,就是用它的投影面或者体积来表达。正如以后将要讲到的,一些表达颗粒大小的方法放弃了采用任何颗粒形状的概念,而采用某种等量的球体大小的方式来表达。讨论颗粒形状的一个合适的起点可以在美国药典(USP)的“一般测试”<776>(见图1)(2)中找到。在这个特别的测试步骤中的形状特性方面,USP要求“对于不规则形状的颗粒,其颗粒大小的特征鉴定还必须包括颗粒形状的信息”。该一般测试法定义了几个对颗粒形状的描述法(见图2)。USP定义的这些形状参数有: 针状:瘦长,宽度和厚度相似的针状颗粒。 柱状:长、细颗粒,宽度和厚度比针状颗粒要大。 片状:长度和宽度相似的薄、平颗粒。 板状:长度和宽度相似的扁颗粒,但厚度大于片状颗粒。 板条状:长、细,叶片状颗粒。 等维状:长度、宽度和厚度相似的颗粒,立方体和球体状颗粒都包括在内。在一般操作中,人们很少观察分离开来的颗粒,而典型的情况是面对聚集或凝结成更复杂结构的颗粒。USP提供了几个可以用来描述任何程度之结合的描述法: 薄层状:叠起的盘状 聚集状:粘附在一起的颗粒团 凝结状:熔结或者胶结的颗粒 混合状:两种或两种以上的颗粒的混合体 团球状:辐射状群集 晶簇状:被微小颗粒覆盖的颗粒(2)。颗粒的状况也可以用另一系列词语来描述: 边缘:带棱角的,圆形的,光滑的,锋利的,断口的 光学:颜色、透明、半透明的、不透明 缺陷:有夹杂、有杂质此外,表面特征可以描述为: 有裂纹的:局部裂开,破裂或裂缝 光滑的:无不规则性、粗糙状或突出物 多孔的:有开口或通道 粗糙:凹凸不平,不均匀,不光滑 有凹痕的:有小凹印的制药行业对颗粒形状的描述法是以晶体之晶态的一般概念演绎来的,某晶体的形状的形成要依赖各种因素,诸如温度、压力以及结晶溶液的成分,尽管如此,某一特定的化合物的沉淀一般会形成某种有特征的形状或外形。因为晶体的表面必须要反映该固态物的内部结构,即使晶体在一个方向或另一个方向的生成有了加速或减速的现象发生,晶体任何两面之间的角度都不会变(见图2)。当光学结晶学家们鉴定某种给定的颗粒所属的晶体系统时,通常会将各种晶体表面进行分门别类,并记录下表面之间的角度。如果颗粒形成得特别完好,他们也会将就对称单元的描述进行收集汇编。然而,事实证明,对很多人来讲,对形状的定性描述法之概念是不够的,该不足之处便使得定义形状系数的更加定量性的描述成为必要。注:(a) 长度宽度(b) 费瑞特直径马丁直径(c) 投影面积直径例如,***就将延伸率描述为n, 即:将片状率描述为m,即在公式中,T为颗粒厚度(颗粒中与相对面是正切关系的两平行平面之间的*小距离),B是颗粒的宽度(与定义厚度的平面间具有垂直关系的两个平行平面之间的*小距离),而L是颗粒的长度(与定义厚度和宽度的平面间相互垂直的两个平行平面之间的距离)(图4)。颗粒大小如果不首先得出颗粒直径的定义,就确实不可能继续研讨颗粒的形状和大小。当然,这一步对球形颗粒来讲是相当平凡的事,因为球形颗粒的大小是由其直径独立定义的。但是,对于不规则颗粒,其大小尺寸的概念需要一个或多个参数来定义。研讨颗粒大小尺寸的*方便的办法常常是采用派生于直径的术语,诸如一个在某个方面与颗粒的某个大小性质等量的球体的直径。这些不规则颗粒的性质的计算是通过测量一个与颗粒的大小尺寸相关的性质并将其与一个线性尺寸相联系来计算的。当然,测量颗粒大小*常用的尺寸是长度(从一个与观察角度平行摆放的颗粒的一边到另一边的*长尺寸)和宽度(与颗粒长度成直角关系测量的*大尺寸)。尽管这些性质很直观,对他们的定义还是用图3a来表示*清楚。与这些性质有紧密联系的另外两个颗粒大小尺寸描述法为:费瑞特直径,它是两条虚似的平行线之间的距离,这两条虚拟平行线与随机方向放置的颗粒成切线关系,并且与观察角度成直角。还有马丁直径,它是随机方向放置的颗粒被分成两块相等的投影面积之分割处的直径(见图3b)。与测量有关的坐标系统包含在了对长度、宽度、费瑞特直径和马丁直径的定义之中,因为这些数量的量值需要一些参考点。正因为如此,这些描述法在研讨经显微检查术测量的颗粒尺寸时*有用,因为颗粒在检查时是固定不动的。为自由滚动的颗粒定义空间描述法要困难得多,因此需要定义一系列派生的颗粒描述法。然而,考虑到诸如电子层感测或者激光散射等技术的普及,派生的颗粒直径的描述法就非常有用了。所有派生的颗粒尺寸的描述法起源与将长度和宽度的描述法等质化,使其变化为不是圆形的就是球体的等量,并使用与派生的等量关系所相关的几何公式。例如:周长直径被定义为周长与颗粒的投影轮廓相等的圆形的直径。表面直径就是与颗粒表面相等的球体的直径,而体积直径则被定义为与颗粒体积相等的球体的直径。*为广泛地运用的派生描述法为投影面积直径,它是与处于静止不动状态的颗粒的投影面积相等的圆形的直径。图3c阐明了投影面积直径的概念。还有其它几个派生的颗粒直径描述法一直在各种用途中使用。例如:过筛直径是颗粒通过的*小方孔的宽度。其它一些在使用的描述法为阻尼直径:它是与颗粒所处液体有相同粘度并且在相同速度的条件下与颗粒有相同运动阻力的圆形的直径;自由落体直径:它是与颗粒所处液体有相同密度以及粘度的条件下与颗粒有相同密度和相同自由落体速度的圆形的直径;还有司托克司直径,它是颗粒在层流区能自由降落的直径。粒度分布所有分析专家都知道,含有真正粉状物质样品的颗粒不会只由一种形态构成,而总是展现出一系列的形状和大小。因此,粒度的测定就应致力于获得所有颗粒大小特征的信息,再者,由于被研究的颗粒不会是刚好一样大小,就需要关于颗粒平均大小以及关于此平均值的各种大小分布情况的信息。图4 假设的正态分布的粒度表示。图中所示的是:(a)频率分布和(b)累积分布。注:(a) Number frequency 个数频率Particle size (μm) 粒度(μm)(b) Cumulative distribution 累积分布Particle size (μm) 粒度(μm)你可以设想这样一种情形,我们发现一根喇叭状的曲线描述了一个假定样品的粒度分布情况;这类系统被称为正态分布。乎合正态分布特征的样品通过平均粒度和标准偏差来充分描述。表1显示的是一个样品所展示的正态分布的例子,其中有3000个颗粒被分类,分类是根据一个未知的决定其大小的因子进行的。在通常的数据表示方法中,每一种粒经组中颗粒数量被认定后,你就可以计算每种粒径组中颗粒的百分比。该计算就能得出粒度柱状图(见图4a)。数字频率一般是用来构成一个累积分布,根据研究的性质以及所需要的信息的情况,它可以是渐升或渐降的(见图4b)。所有颗粒的直径的算术平均值是用以下关系式计算的:公式中n是与di直径相等的颗粒的数量。然后,分布中的标准偏差则使用下式计算:在图1所示例子中,你可以算出dav=30.2μm以及σ=1.1分布中*普遍出现的值是密集数,它是在频率表示为一个*大值时的值。中值将频率曲线平分成两部分,它等于在累积频率表示等于50%时的粒度。在**的正态分布中,平均值、密集数以及中值的值相等。然而,在轻微的偏斜分布中以下近似关系成立:平均值—密集数=3[平均值—中值] [5]如果粉末分布可以用正态分布函数来描述,那将是相当有利的。因为,所有为高斯分布开发的统计方法都可以用来描述样品的性质。然而,除非粒度范围极度地狭窄,大部分粉末样品都不能使用正态分布函数来充分地描述。大多数真正的粉末样品的粒度分布通常是偏向粒度刻度的较大端。这样的粉末采用对数——正态分布类型来描述更为合适。产生这样的术语的原因是,当颗粒分布是按粒度的对数来绘制时,偏斜的曲线会被转变成与正态分布非常相似的曲线(见图5)。图5 一个假设的对数——正态分布粒度表示,(a)在一个线性刻度上绘制以及(b)在一个对数刻度表上绘制。注:Number frequency 个数频率Particle size (μm) 粒度(μm)表1:具有正态分布的假设样品的颗粒构成粒度波段内个数个数频率百分比小于百分比大于总计一个对数——正态表示的分布可以完全由两个参数来定义:几何中值粒度(dg)和几何平均值中的标准偏差(σg)。几何中值是与累积分布值中的50%有关系的粒度,并且是采用下列公式计算的:其中n是粒度等于di的颗粒的数量。两个dg值和σg值完全相同的样品可以被说成是从同样的群体中采集的样品而且显示了群体的特征和性质。图6 一个假设的对数——正态分布的粒度表示图注:% in bond 化学键中的百分比Size (μm) 粒度(μm)Mass frequency 质量频率% finer 更细度百分比Cumulative % mass 累计的质量百分比Cumulative % number 累计的个数百分比图中所示的是(a)频率分布和(b)累积分布。每个图都包含了按颗粒个数或颗粒体积处理数据所得到的差别。图7:在对数——概率格式表上绘制的粒度表示线图中表示的是:(a)一个对数—正态分布的单一假设,以及(b)一个假设的样品中含有2个对数——正态分布,其平均粒度之差别大约为50%。注:(a) US standard 美国标准Mesh (US standard sieve series) 筛(美国标准筛系列)Cumulative percentage of undersize particle 筛底颗粒的累计百分比(b) US standard 美国标准Mesh (US standard sieve series) 筛(美国标准筛系列)Cumulative percentage of undersize particle 筛底颗粒的累计百分比在很多运用中,粒度测定的结果是通过在对数刻度表上绘制累积频率数据的方法处理的。如果得到一条直线,该粒度分布则被说成是遵守对数——正态函数。Dg的值等于累积分布值的50%。σg的值是通过将分布值的84.1%除以50% 的值得到的。尽管在对数——正态表示中的分布是由几何中值粒度以及几何平均标准偏差定义的,好些其它平均值也被推导出来定义有用的性质。当算术中值粒度的物理意义不清晰时,这些平均值就特别地有作用。算术平均值(dav)粒度被定义为全部颗粒直径之和除以颗粒的总个数,是采用等式3来计算的。表面平均值(ds)粒度被定义为一个假设的颗粒的直径,而该颗粒有一个平均表面面积,采用以下公式计算:体积平均值粒度是一个假设颗粒的直径,该颗粒有一个平均体积,由以下公式得来:体积——表面积平均值(dvs)粒度是根据每单位体积的比表面积得来的平均大小,使用下式计算:就图5中所绘制的分布情况,你可以算出dg=32.91μm, dav=34.42μm, ds=35.93μm,dv=37.43μm以及dvs=40.62μm。粒度的各种表示方法都与各种物理特性相联系。就化学反应,表面积平均值是重要的,然而,对颜料而言,体积平均值就是适当的参数。呼吸道中沉淀的颗粒是与重量平均值直径相关的,然而,微粒物质的溶解是与体积——表面积平均值相联系的。粒度分布可以按照指定大小范围内颗粒的质量(或体积)来分类,或者按照在相同大小范围内的颗粒数量来分类。对有真正密度值的物质,相同的全部颗粒的分布由于采用不同的数据绘制方式,会看起来大相径庭。图6显示的是同一样品的频率和累积分布图,但数据是根据质量和颗粒个数来分别处理的。不幸的是,并非每种粉末样品的特征都是由于存在单一的分布所形成的,真正样品的特征会相当的复杂。承认多重模态分布并不总是一个直接的步骤,但其存在常常可以通过在对数概念纸上绘制数据的方法发现到。不止一个颗粒群体的存在的事实是在曲线改变其斜度时显示出来的。图7显示的是一个单一的对数——正态分布以及一个含有两种群体的、平均值相差大约50%的多重模态的样品。对数图中的断裂无疑是很明显的,但是如果你仅仅用频率或累积显示来绘制一种样品,你就不可能察觉到样品中存在着两种粒度的群体。总述这个相当简略的关于颗粒形状,大小以及分布的研讨,仅仅代表对该课题的一个介绍,有兴趣的读者应该查找推荐参考书和附加信息所列的原始来源(见“推荐读物”选项栏)。在这里*为推荐的是爱伦所著的“粒度测定”的各种版本,因为它们包含了关于这些课题的现有的*为详细的、且内容性丰富的讲解。然而,此开始章节所讨论的范围为该栏目以下各章节将要讲解的各种技术方法建立了坚实的基础。推荐读物: R.R. Irani 和 C.F. Callis 所著的“粒度:测定、解释及运用”(由John Wiley& Sons 公司于1963年在美国纽约出版)。 Z.K. Jelinek所著的“粒度分析”(由Ellis Horwood Ltd 公司于1970年在英国奇切斯特出版)。 J.D. Stockham 和E.G. Fochtman所著的“粒度分析”(由Ann Arbor SciencePublishers公司于1997年在美国密西根的安阿伯出版)。 B.H. Kaye 所著的“微粒特征的直接描述”(由John Wiley & Sons公司于1981年在美国纽约出版)。 H.G. Barth 所著的“粒度分析的现代方法”(由John Wiley & Sons公司于1984年在美国纽约出版)。 T. Allen 所著的“粒度测定”第5版(由Chapman and Hall 公司于1997年在英国伦敦出版)。参考资料:1. H.G. Brittain 著, “测定粒度应采用的‘正确‘方法是什么?Pharm. Technol. 25 (7),96–98 (2001).2. “光学显微法”,一般测试_776_, USP 24 (美国药典协议, Rockville, MD, 2000), 页数1965–1967.3. T. Allen 著, “粒度测定”(Chapman and Hall 出版, 伦敦, 第3版, 1981年) 页数107–120.4. H. Heywood, J. Pharm. Pharmacol. (S15) 56T, (1963). PT
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